TERAPIA GENETICA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON

Lo esencial

• Los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP) son secundarios en la desinhibición del núcleo subtalámico (NST). De esto se colige que la lesión del NST con estimulación cerebral profunda (ECP) reduce la intensidad de los síntomas.
• En este estudio los autores inyectan un virus manipulado genéticamente que contiene decarboxilasa de ácido glutámico (DCG) en ambos NST en pacientes con enfermedad de Parkinson. La DCG limita la producción de ácido amino gaba butírico (AAGB)
• Seis meses después del tratamiento los pacientes evidenciaron significativa mejoría en sus síntomas.
• La manipulación genética de la actividad neurológica , a través de la inyección intracerebral de un complejo viral modificado, es segura.
• Este es un importante avance en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Es siempre motivo de celebración para Del Laboratorio al Paciente encontrar estudios clínicos iniciados en trabajos de experimentación en animales de laboratorio. Recientemente un artículo en Lancet Neurology reporta sobre un estudio de tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) con terapia genética. Aunque los resultados no son tan concluyentes como los obtenidos con estimulación cerebral profunda (ECP), este es un artículo que abre las puertas a una novedosa y excitante manera de tratar la EP. En este estudio doble ciego, aleatorio, y muy bien diseñado los autores examinan los resultados de la introducción del gen GAD, la enzima crítica para la producción del ácido gaba amino butírico (AGAB), al NT. La relación del desinhibido NT con el Parkinson es bien conocida y no sorprendentemente la destrucción del NT es el blanco del tratamiento quirúrgico. El AGAB controla el NT. Por lo tanto el aumento de su producción es beneficioso para el paciente. Los autores se valen del virus genéticamente manipulado (AAV2) que inserta el GAD en las neuronas vecinas a la zona de implantación. En este estudio, los pacientes fueron alocados en dos grupos aleatorios, el primero recibiría inyección bilateral del complejo AAV2-GAD en sus NT, mientras que el segundo será sujeto a una cirugía fingida incluyendo agujeros de trépano y toda la escenografía de una cirugía estereostática. Los pacientes fueron observados clínicamente por seis meses. Aquellos que recibieron el complejo AAV2-GAD presentaron una mejoría significativa en sus síntomas de aproximadamente el 23% en el puntaje motor evaluado por el UPDRS. En el grupo un solo paciente tuvo complicaciones clínicas que no fueron relacionadas con el procedimiento. Los clínicos responsables de los pacientes también manifestaron que sus pacientes habían mejorado. Muchos de ellos refirieron que tomaban menos medicación y que los episodios de rigidez motora eran menores. Lo más importante es que esta es una terapia segura y según se ve eficaz. Es interesante mencionar que dos pacientes del grupo “fingido” tuvieron una mejoría (12.7%) importante en sus síntomas. Las puertas se están abriendo cada vez más para la neurocirugía aliada a la ingeniería genética para tratar enfermedades que no siempre están bajo la égida de la especialidad.

EL ESTUDIO LAS NEURONAS DE LA HABENULA DA PISTAS SOBRE LA DEPRESION.

Los esencial

• El núcleo lateral de la habenula contiene neuronas facilitadoras que se proyectan al área del tegmento ventral (ATV), que es un núcleo celular involucrado en proceso de gratificación.
• Aumento del estímulo de la habenula se correlaciona con la sensación de desesperación en un modelo animal de depresión.
• Estimulación cerebral profunda del núcleo de la habenula mejora la conducta depresiva en ratas de laboratorio de acuerdo a lo que se colige en paradigmas experimentales.

El estudio de las bases neuronales de la gratificación y la depresión es un área importante de las investigaciones en las neurociencias. Tiene profundas implicaciones en el tratamiento de los trastornos del humor y el temperamento de las personas. En este trabajo los autores estudian el papel en la depresión del núcleo lateral de la habenula. Utilizan un marcador retrógrado que inyectan en un grupo neuronal y permite pesquisar el origen de las aferencias neuronales que llegan a ese grupo. Los autores demostraron que un grupo específico de neuronas proyectan directamente al AVT. En el estudio se usaron tres grupos de ratas. Uno de control, el otro de depresión aguada, a les sometía a descargas eléctricas periódicas y aleatorias y el tercer grupo estaba genéticamente determinado a estar propensas a la depresión. Los cerebros de esos animales fueron estudiados para determinar el volumen de las aferencias estimulantes a las que fueron sujetas. Observaron que había una gran volumen de estimulación sináptica en el grupo de depresión aguda. En otras palabras, observaron que hay una asociación entre la estimulación de la habenula y la depresión y que esta era manifiesta cuando dicha estimulación estaba relacionada con el circuito habenula y AVT. Como corolario se diseñó un experimento en el cual los animales con depresión aguda recibieron estimulación cerebral profunda en el núcleo de la habenula. Se observó que la depresión revertía y los animales mejoraban. Por cierto experimentos de esta calidad en diseño y limpieza de resultados incita a trasladar esta hipótesis del laboratorio al paciente.

EL NUCLEO ACCUMBENS, TRISTEZA Y DEPRESION.

Lo esencial

• El estrés lleva a la depresión y a la ansiedad por mecanismos no comprendidos.
• El estrés activa el AMP cíclico de la proteína CREB en la cápsula del núcleo accumbens (NA).
• La sobreactividad de CREB en el NA aumenta la depresión en ratas, mientras que la supresión del CREB tiene efectos anti depresivos.

Ya existe evidencia acerca del papel que el NA juega en el circuito neuronal asociado con la depresión. En el NA el factor de transcripción CREB es mediador en el proceso de gratificación y pérdida de la voluntad hacia la felicidad. Los autores primero demostraron que en ratas de laboratorio sujetas a estrés el fosfo-CREB está elevado en el NA. Usando tecnología viral los autores aumentaron la expresión de CREB, o de una forma mutante e inactiva del CREB, en animales sin depresión. Los mismos animales fueron implantados en el hipotálamo con electrodos para auto estimulación. Se correlacionó el umbral de auto estimulación con la actividad del CREB. En otras palabras; aumento de actividad de CREB en el NA elevaba el umbral de auto estimulación mientras que disminución de actividad disminuía el umbral de auto estimulación. Los autores entonces estudiaron animales en los cuales se les había inducido una respuesta refleja ante un estímulo nocivo llevándolos a un estado de respuesta condicionada, los animales estaban estresados. Esto también estaba relacionado con el CREB. Por lo tanto la actividad de CREB en el NA modula la respuesta condicionada de miedo-estrés y la del complejo tristeza-depresión. Finalmente los autores demostraron que el complejo CREB en el NA imitan los de un grupo de receptores opioides que a su vez causan depresión cuando expresados en el NA. Estos resultados sugieren que el NA puede ser un blanco de tratamiento quirúrgico en casos de depresión y tristeza.

MICROGLIA, NEUROTIXICIDAD Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS.

Lo esencial

• La microglia activada libera factores que favorecen la liberación de factores inflamatorios que pueden causar neuro-toxicidad y neuro-degeneración.
• Caspasa-8 y caspase-3/7 son mediadores de apoptosis o muerte celular.
• Estas caspasas activan la microglia a través de una quinasa C (PKC)-delta-dependiente que no causa apoptosis.
• Las inhibición de las caspasas interfiere con la activación de la microglia y reduce la neuro-toxicidad tanto in vivocomo in vitro.
• Estas caspasas están activadas en la microglia en el mesencéfalo ventral en los pacientes con Parkinson y en la corteza frontal en los pacientes con Alzheimer.

La activación de la microglia es neuro-tóxica. Los autores demuestran que las caspasas activan la microglia. Demuestran también que un lipo poli sacárido (LPS) componente de la pared de las bacterias Gram negativas puede estimular las caspasas en la microglia. Hasta ahora se había pensado que el LPS estaba solamente involucrado en respuesta inflamatoria y no desencadenaba apoptosis. En animales de experimentación demostraron que la inyección unilateral de LPS provocaba la expresión de las caspasas, cosa que no se advirtió en el la substancia nigra contralateral. Y finalmente en tejidos humanos se observó que las caspasas están activadas en el mesencéfalo de los pacientes con enfermedad de Parkinson y en el lóbulo frontal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Lo demuestran en una elegante serie de experimentos es que los procesos inflamatorios en el sistema nervioso central pueden estar directamente involucrados en enfermedades neurológicas.